医学中心张明杰、刘伟课题组在结构生物学权威期刊《Structure》上发表研究论文

2018-12-03

2018年11月29日,医学中心张明杰、刘伟课题组在结构生物学权威期刊《Structure》上发表研究论文,阐明了脑发育调节蛋白Drebrin与支架蛋白Homer四聚体结合的分子机制及可能的生物学功能。


图 Schematic cartoon showing Homer tetramer-mediated higher order actin bundling by Drebrin.

突触的可塑性对大脑的学习与记忆功能都非常重要。Drebrin是一种分布在树突棘的肌动蛋白(Actin)结合蛋白,在细胞的迁移、突触的发生和可塑性都发挥了重要作用。研究表明:Drebrin在树突棘的发育过程中主要分布在丝状伪足中,并且能够通过C端与PSD上的支架蛋白Homer的EVH1结构域相互结合,从而介导新的树突棘的形成。然而,目前Drebrin与Homer相互作用的分子机制仍不清楚。

在本研究中,利用生物化学与结构生物学的技术手段,课题组对Drebrin与Homer相互作用的结合强度与化学计量比进行了生化研究,发现Homer-EVH1结构域只与Drebrin的HBM1相互作用,其结合的化学计量比为1:1。在解析Drebrin-HBM1与Homer-EVH1结构域复合体晶体结构的基础上,课题组阐明了二者相互作用的具体分子机制,并提出了一个新的Homer蛋白EVH1结构域的结合基序:L-X1-2-PPXXF-Ω-D/N。而通过体外的F-actin bundling及细胞实验,课题组发现:Homer四聚体可以显着提高Drebrin的F-actin的捆绑能力,并在细胞中显着地促进细胞的丝状伪足的生长及分支。最后,Homer1a的竞争实验表明:Homer1a可以调控由Drebrin-Homer四聚体介导形成的F-actin细胞骨架,从而对兴奋性突触的稳态进行调节。

研究论文由医学中心硕士研究生李志韡及博士后刘海洋以共同第一作者完成,通讯作者为张明杰院士与刘伟研究员。本项研究得到了医学中心承担的国家重点基础研发发展计划(973计划)、国家自然科学基金、广东省自然科学基金团队项目、深圳市科创委学科布局项目等国家、省、市科研基金的资助。

文章链接:https://www.cell.com/structure/fulltext/S0969-2126(18)30372-1


撰稿人:李志韡,刘伟

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