医学中心张明杰、刘伟课题组在生物学权威杂志eLife上发表研究论文

2018-12-25

2018年12月,医学中心张明杰、刘伟课题组在生物学权威杂志eLife上发表研究论文,从生化与结构生物学角度揭示了果蝇视觉信号通路中支架蛋白质INAD与磷脂酶C β (NORPA)之间的一种全新的PDZ-PBM相互作用模式,并在分子层面证明哺乳动物中的第三类感光细胞(intrinsic photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs)中的支架蛋白INADL(INAD在哺乳动物中的类似物)也以相似的分子机制与磷脂酶C β4(NORPA在哺乳动物中的同源物)直接相互作用。


图 Specific interaction between INAD PDZ45/NORPA CC-PBM and INADL PDZ89/PLCβ4 CC-PBM.


进行有效而特异的信号转导对于动物的生存至关重要。INAD支架蛋白是果蝇视觉信号转导通路中的关键分子,它可以招募TRP、PLCβ、ePKC等核心分子,将其组装成位于膜下的信号转导复合体,从而介导了果蝇高效、特异的光信号转导过程。但是目前INAD支架蛋白复合物的组装分子机制仍不清楚。

PLCβ (果蝇中也称NORPA)是INAD光信号转导蛋白复合物中的关键酶。在本研究中,利用生物化学与结构生物学的技术手段,我们发现INAD的串联PDZ结构域PDZ45与位于NORPA羧基端的CC结构域和PDZ结合基序(PBM) (简称CC-PBM)以相互协同的方式直接相互作用。该相互作用对于INAD光信号转导蛋白复合物在磷脂膜上的定位以及TRP通道的打开都具有非常重要的作用。

在INAD/NORPA蛋白复合物的引导下,我们进一步发现:存在于哺乳动物第三类感光细胞(intrinsic photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs)中的支架蛋白INADL(INAD在哺乳动物中的类似物)也具有以相似方式与PLCβ4(NORPA在哺乳动物中的同源物)发生直接相互作用的能力。通过系统的生物化学与结构生物学研究,我们发现:INADL以串联PDZ结构域PDZ89与PLCβ4 CC-PBM发生一个强的直接相互作用,其中PLCβ4 的CC和PBM与INADL PDZ89的结合也具有类似的协同效应。这一结果表明串联PDZ结构域和PLCβ的相互作用分子机制具有进化上的保守性。

此项工作由医学中心博士研究生黄宇欣以及香港科技大学研究助理教授叶菲博士以共同第一作者完成,通讯作者为医学中心副主任张明杰院士与生物医学研究所的刘伟研究员。本项目研究得到了医学中心承担的国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家自然科学基金、广东省自然科学基金团队项目、深圳市科创委学科布局项目等国家、省、市科研基金的资助。

文章链接:https://elifesciences.org/articles/41848。


撰文:黄宇欣,刘伟

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